Хронический вирусный гепатит В, С, Д: Альфа-интерферон

Аутоиммунный гепатит: Иммуносупрессивная терапия

(глюкокортикоиды, цитостатики)

Токсические и алкогольные гепатиты: Исключение токсических агентов

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:

• элиминация или прекращения репликации вируса
• купирование или уменьшение степени активности воспаления
• предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоклеточную карциному.

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С используются:

• человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон) и
• рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон А) и альфа 2б (Интрон А).

Веллферон, реаферон и др. - препарат природного a-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 9 подтипов альфа-интерферона. Интрон-А, роферон А и реаферон - препараты генно-инженерного способа производства получены путем клонирования одного из 16 генов альфа-интерферонов в бактериальной клетке.

Механизмы противовирусного действия альфа-интерферона недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.

Противопоказаниями к назначению альфа-интерферонов (таблица 13) являются гиперчувствительность к препаратам, наличие печеночно-клеточной недостаточности, в частности развитие цирроза печени, беременность, лейко- и тромбоцитопении. Большую осторожность при лечении альфа-интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных ХГ соптствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.

Таблица 13. Основные противопоказания для назначения a-интерферона

• Острый вирусный гепатит В
• Аутоиммунный гепатит
• Другие аутоиммунные заболевания
• Декомпенсированный цирроз печени
• Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания
• Лейкопения, тромбоцитопения
• ВИЧ - инфекция
• Беременность
• Дети (<6 лет)
• Депрессии

Все наблюдаемые побочные эффекты альфа-интерферонотерапии и частота их выявления представлены в таблице 14.

Таблица 14. Побочные реакции, наблюдающиеся при лечении альфа-интерфероном

Системы органов Побочные эффекты Комментарии

Общие реакции Лихорадка Ознобы Головная боль Недомогание Слабость/утомляемость Сонливость Часто Часто Часто Часто Только при продолжении терапии Редко

Мышцы/опорно-двигательный аппарат Миалгии Артралгии (боли в суставах) Часто Только при продолжении терапии

Система кроветворения Повышенный риск кровотечения Гемолитическая анемия Быстрое снижение риска после прекращения терапии Только в отдельных случаях

Центральная нервная система Выраженная депрессия Спутанность сознания Апатия/кома Судороги Двигательные нарушения, включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения Иногда, могут быть спровоцированы лихорадкой у детей

Кожа Алопеция Кожные высыпания Развивается при длительном лечении, встречается иногда

Сердечно-сосудистая система Инфаркт миокарда Нарушение мозгового кровообращения Ишемия периферических тканей Гипотония, гипертония или аритмии Только у определенных лиц

Желудочно-кишечный тракт Тошнота Рвота Понос Анорексия/похудание Иногда Иногда Иногда Только при использовании высоких доз (усиливается при тошноте)

Печень Повышение аминотрансфераз Некроз гепатоцитов Только в очень редких случаях (при HBV-инфекции)

Почки Почечная недостаточность и/или нефротический синдром Редко

Обмен веществ Гиперкальциемия (повышение уровня Са++) Гиперкалиемия (повышение уровня К+) При повторном внутривенном введении очень больших доз При повторном внутривенном введении очень больших доз

Иммунная система Образование антител к интерферону Различные аутоиммунные нарушения Повышенный риск инфекций Веллферон обладает слабыми иммуногенными свойствами по сравнению с рекомбинантными интерферонами Только в отдельных случаях

Причины неэффективности альфа-интерферонотерапии при вирусных поражениях печени остаются недостаточно ясными. Одним из факторов предполагается недостаточная концентрация препарата в сыворотке крови. Определенная роль отводится нарушению кровотока в печени, в частности капилляризации синусоидов при развитии цирроза печени. Последнее объясняет причину неэффективности альфа-интерферона при циррозах печени. Из других причин придается значение дефектам рецепторного аппарата клетки, а также предшествующему назначению индометацина.

В настоящее время большое значение придается появлению в крови антител к альфа-интерферону. Уровень антител может быть измерен in vitro по их способности связываться с интерфероном (т.е. классическая реакция антиген - антитело) - связывающие антитела; и нейтрализовать биологическую активность интерферона - нейтрализующие антитела.

В настоящее время считается, что сам факт обнаружения связывающих антител в сыворотке не имеет явного значения для клинической эффективности альфа-интерферонов. Однако при длительном лечении титр антител повышается и появляются нейтрализующие антитела, которые ответственны за резистентность к лечению данными препаратами. Выявлена явная связь между наличием нейтрализующих антител и отсутствием клинического эффекта альфа-интерферонотерапии. Клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получающих длительное лечение, однако они могут возникнуть и при терапии альфа-интерфероном в течение всего 3-6 месяцев.

Частота образования нейтрализующих антител значительно различается в зависимости от применяемых препаратов альфа-интерферона. Так, при лечении Веллфероном они выявляются нечасто, поэтому иммуногенные свойства этого препарата считаются низкими. При использовании рекомбинантных альфа-интерферонов альфа-2а и альфа-2b (Роферон-А и Интрон А соответственно) - частота образования антител выше. Роферон-А по иммуногенной активности значительно превосходит Веллферон (таблица 15).

Таблица 15. Частота обнаружения нейтрализующих и связывающих антител у больных, получавших интерферон альфа-2a (Роферон-а), интерферон альфа-2b (Интрон А) и веллферон

Лечение Кумулятивная доза Частота выявления антител / число обследованных

(МЕ/м2, границы) нейтрализующие связывающие

Интерферон альфа - 2а 117-469 15/74 (20,2%) 33/74 (44,6%)

Интерферон альфа 2b 234-469 10/144 (6,9%) 21/144 (14,6%)

Веллферон 390-780 1/78 (1,2%) 7/74 (9,4%)

Важно знать, что антитела к интерферону наиболее эффективно нейтрализуют тот тип альфа-интерферона, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Низкая иммуногенность Веллферона возможно объясняется тем, что он содержит 9 подтипов интерферона альфа, а некоторые подтипы, входящие в состав препарата, гликозилированы, что приближает Веллферон к эндогенному человеческому альфа-интерферону.

В связи с тем, что Веллферон содержит различные подтипы альфа-интерферона, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным альфа-интерферонам, он может быть использован в лечении больных, не ответивших на последние, или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема. Веллферон является препаратом выбора также для длительного лечения.

Заменять рекомбинантный альфа-интерферон на Веллферон следует как можно раньше, так как при продолжении терапии рекомбинантным интерфероном после появления нейтрализующих антител их спектр действия расширяется, что может привести к нейтрализации многих или всех подтипов альфа-интерферона. В результате может наблюдаться перекрестная иммунореактивность с различными подтипами интерферона, входящими в состав Веллферона, и снижение эффективности терапии при переходе на Веллферон.

Веллферон - высокоочищенный препарат, содержащий смесь из 9 подтипов альфа-интерферона, которые образуют по крайней мере 14 молекулярных видов. Генерическое наименование Веллферона - интерферон альфа-n (lns): l - лимфобластоидный (тип международных клеток); n - Namalwa - главная линия клеток лимфобластов, продуцирующих альфа-интерферон; s - Сендай - тип индуцирующего вируса, используемого в процессе производства.

Веллферон - прозрачный бесцветный раствор, готовый к применению, в каждом пузырьке которого содержится 3 или 10 MU очищенного человеческого лимфобластоидного интерферона альфа в изотоническом физиологическом растворе с добавлением 1 мл буфера Трис-глицида и раствора альбумина в конечной концентрации 1,5 мг/мл в качестве стабилизатора. Одна Мега единица (MU) равна 1 х 106 международных единиц (МЕ) лимфобластоидного интерферона (стандартный препарат ВОЗ Ga 23-901-532).

Фармакокинетика Веллферона. После внутримышечного введения сывороточная концентрация интерферона достигает максимума в течение 4-8 часов. Затем интерферон начинает быстро распределяться по организму, защищая различные органы, такие как головной мозг, легкие, печень и др. Период полувыведения Веллферона варьируется в широких пределах и составляет от 4 до 12 часов.

Терапия альфа-интерфероном хронической HВV-инфекции. При хронической HВV-инфекции эффективность альфа-интерферона обусловлена в первую очередь иммуномодулирующим действием. Препарат усиливает экспрессию антигена 1 класса главного комплекса гистосовместимости, способствующую распознанию инфицированных гепатоцитов, активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. Определенное значение имеет прямой противовирусный эффект, опосредованный угнетением синтеза белков HВV.

Кандидатами для лечения альфа-интерфероном являются больные с хроническим (более чем 6 месяцев) течением заболевания, с наличием сывороточных маркеров фазы репликации (HBeAg и ДНК HBV-положительные), с повышением уровня сывороточных аминотрансфераз не менее чем в 2 раза. Следует учесть, что у многих больных наблюдается волнообразное многолетнее течение болезни с периодами высокой и низкой репликации вируса и активности болезни. Высокие уровни АЛТ свидетельствуют об иммунной агрессии в отношении инфицированных клеток печени; следовательно, в этот период целесообразно назначить альфа-интерферон. Например, если у больного уровень АЛТ низкий, то шанс получения ответной реакции также ниже, поэтому может быть целесообразным отложить лечение до тех пор, пока уровень АЛТ не повысится. Тем не менее, такая задержка терапии чревата отрицательными последствиями. В случае развития цирроза шанс для возможного лечения может быть утрачен. Относительным показанием для лечения является HBV-инфекция с заражением мутантным вирусом, при которой отмечается низкий терапевтический эффект альфа-интерферонотерапии. В этой ситуации лечение Веллфероном оказывается более эффективным, чем рекомбинантными интерферонами (таблица 16).

Таблица 16. Показания для назначения альфа-интерферона при HBV-инфекции

АБСОЛЮТНЫЕ Хроническое течение Наличие в сыворотке крови маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) Повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ (заражение мутантным HBV) Наличие в сыворотке крови анти-HBe и HBV-ДНК

Факторы, влияющие на эффективность интерферонотерапии при HBV-инфекции, представлены в таблице 17.

Таблица 17. Факторы, позволяющие прогнозировать ответ на лечение альфа-интерфероном при HBV-инфекции